W pierwszym wieku chrześcijanie Rzymu nie mieli własnych cmentarzy i korzystali ze wspólnych miejsc pochówku. Z tego względu św. Piotr został pochowany na dostępnym dla wszystkich wzgórzu watykańskim; podobnie św. Paweł – w nekropolii przy Via Ostiense. Z biegiem czasu gmina chrześcijańska uznała, że niezbędne jest stworzenie oddzielnych miejsc pochówku dla wyznawców Jezusa.
Jedną z przyczyn takiej decyzji było odrzucenie przez chrześcijan pochówku ciałopalnego stosowanego powszechnie przez wyznawców tradycyjnych rzymskich wierzeń. Zakładanie oddzielnych cmentarzy dla chrześcijan na powierzchni było również utrudnione ze względu na wysoką cenę ziemi w Wiecznym Mieście.
Katakumby św. Kaliksta należą do największych i najstarszych w Rzymie. Powstały około połowy drugiego wieku i są częścią kompleksu cmentarnego, zajmującego teren o powierzchni piętnastu hektarów, z siecią korytarzy o długości prawie dwudziestu kilometrów, w niektórych miejscach sięgają ponad dwudziestu metrów głębokości. Pochowano w nich szesnastu papieży i prawie pół miliona ludzi. Ich nazwa pochodzi od imienia diakona Kaliksta, którego na początku III wieku papież Zefiryn wyznaczył do zarządzania cmentarzem. Wtedy też Katakumby św. Kaliksta stały się oficjalnym cmentarzem Kościoła Rzymu.
Cmentarz podziemny składa się z wielu części. Miejscem najważniejszym cmentarza jest tzw. Krypta Papieży, nazywana „małym Watykanem”, ponieważ pochowano w niej między innymi dziewięciu papieży z III wieku. Na ścianach znajdują się oryginalne inskrypcje w języku greckim dotyczące pięciu papieży. W IV wieku papież Damazy przekształcił tę kryptę w miejsce kultu. Polecił umieścić w niej ołtarz, z którego obecnie zachował się jedynie starożytny marmurowy cokół. W stropie zostały wykute dwa otwory świetlne i wstawiono kolumny podtrzymujące architraw, z którego zwisały lampy i krzyże ku czci męczenników.
Edykt Mediolański, wydany w 313 roku wspólnie przez cesarzy Konstantyna Wielkiego i Licyniusza ogłosił swobodę wyznania, w tym chrześcijan w cesarstwie i spowodował stopniowe przenoszenie pochówków chrześcijańskich na powierzchnię. Ostatnie pochówki w katakumbach datuje się na połowę V wieku.
W okresie wczesnego średniowiecza Katakumby św. Kaliksta zmieniono w miejsca kultu, gdzie czczono męczenników z III wieku. Od V do VIII wieku odbywały się do miejsc pochówku świętych regularne pielgrzymki. Z tego okresu pochodzą również wyryte przez pielgrzymów na ścianach mozaiki i inskrypcje. W VIII i IX wieku, po splądrowaniu Katakumb przez Longobardów, zarządzono przeniesienie pozostałych relikwii do kościołów na terenie Rzymu. Z czasem Katakumby opustoszały a pamięć o nich zatarła się. Zarastanie wejść i osuwanie ziemi doprowadziły do zablokowania wejść do katakumb. W okresie późnego średniowiecza powszechnie zdawano sobie sprawę z systemu podziemnych korytarzy, jednakże brakowało źródeł, które by wskazały gdzie znajdowały się do nich wejścia.
Eksploracja i badania naukowe katakumb rozpoczęły się pod koniec XVI wieku za sprawą Antonia Bosio (1575-1629), któremu nadano przydomek „Kolumb podziemnego Rzymu”. W 1593 roku odkrył wejście do Katakumb Domitylii, a w dalszych latach udało mu się zlokalizować około trzydzieści podziemnych korytarzy. Po jego śmierci opublikowano rezultat jego prac. Z jednej strony miało to wpływ na dalsze badania w XVII i XVIII wieku, a z drugiej rozpowszechnienie legendy o podziemnych skarbach sprowadziło na katakumby kolejną falę grabieży i bezpowrotne zniszczenie znajdujących się w nich zabytków. Katakumby św. Kaliksta zostały odnalezione dopiero w 1854 roku przez Giovanniego Battistę de Rossi.
